淋巴瘤（lymphoma）是我國最常見的惡性腫瘤之一。20世紀90年代以來，隨著靶向抗腫瘤藥物利妥昔單抗的應(yīng)用，其緩解率和治愈率日益提高。對于治療后達到完全緩解(CR)的淋巴瘤患者與那些達到部分緩解(PR)的患者相比有更好的預(yù)后嗎？
朱軍
主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黨委書記、大內(nèi)科主任、淋巴瘤科主任
主要專注于惡性淋巴瘤診斷治療
中國臨床腫瘤學(xué)（CSCO）常務(wù)理事
CSCO抗淋巴瘤聯(lián)盟主任委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤靶向***委會副主任委員
中國老年學(xué)會老年腫瘤***委員會常委
惡性淋巴瘤的治療目標是取得CR以期獲得長期生存
取得CR以期獲得長期生存是治療惡性淋巴瘤的最終目標[1]。在一線治療中獲得完全緩解的患者才更有可能最終臨床治愈。對88例初治彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者療效及預(yù)后因素分析表明，DLBCL患者若能治療達到CR并維持CR，其復(fù)發(fā)及進展少見，基本達到臨床治愈[2]。
當前評效標準中CR的定義
目前，惡性淋巴瘤的療效評價采用2014年Lugano會議修訂標準[3]，分為影像學(xué)緩解(CT/MRI)評效和代謝緩解(PET-CT評效)，其基礎(chǔ)是18F-FDGPET掃描結(jié)果或CT掃描上的腫瘤二維測量結(jié)果。該標準對CR的定義見表1。
表12014年Lugano會議修訂標準對CR的定義
《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)淋巴瘤診療指南2018.V1》推薦治療期間每2~4周期進行影像學(xué)檢查和療效評價。治療后評效：如采用CT或MRI，建議全部治療結(jié)束后4周評價和確認最終療效；如采用PET-CT檢查，建議末次化療后6~8周，或放療后8~12周[4]。
CR與惡性淋巴瘤患者的預(yù)后顯著相關(guān)
正如預(yù)期，多項研究已證實達到完全緩解(CR)患者的預(yù)后優(yōu)于未完全緩解或部分緩解的患者[5]。黃巖等對113例初治惡性淋巴瘤患者(其中非霍奇金淋巴瘤102例，包括60例DLBCL，4例濾泡性淋巴瘤)的分析表明，IWG評價標準及修訂標準評價的非CR患者的PFS均低于CR患者(P=0.00)。而在不同組織類型中，T細胞淋巴瘤患者按修訂標準評價的CR和非CR的患者PFS無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.797)[1](圖1、圖2)。
TrotmanJ等進行的***標簽、平行對照、隨機、3期試驗(GALLIUM研究)納入1202例先前未治療的CD20+濾泡性淋巴瘤患者，評估一線免疫化療后PET評估達到緩解患者的預(yù)后[6]。結(jié)果表明，獨立審查委員會(IRC)基于IHP2007標準，PET評估完全緩解患者(87.8%,95%CI83.9~90.8)的2.5年P(guān)FS率顯著優(yōu)于非完全緩解者(72.0%,95%CI63.1~79.0)(HR0.4,95%CI0.3~0.6,P<0.0001)；基于Lugano2014標準，完全代謝緩解患者(87.4%,95%CI83.7~90.2)的2.5年P(guān)FS率顯著優(yōu)于非完全代謝緩解患者(54.9%,95%CI40.5~67.3)(HR0.2,95%CI0.1~0.3,P<0.0001)。更為重要的是，誘導(dǎo)治療結(jié)束時PET評估(Lugano2014標準,IRC)完全代謝緩解患者的OS顯著優(yōu)于未達完全緩解患者(圖3)。
圖3.Landmark分析評估誘導(dǎo)治療結(jié)束時IRC評估為完全代謝緩解患者的OS
6~8個周期R-CHOP規(guī)范化治療完全緩解率更優(yōu)，預(yù)后更佳
發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的GEl.ALNH98.5Ⅲ期臨床研究，納入399例初治DLBCL患者，隨機分為接受8個周期CHOP每3周治療或8個周期CHOP+利妥昔單抗(每個療程的第1天)治療。比較了利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案(R-CHOP)和CHOP方案對老年DLBCL患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，R-CHOP方案組和CHOP組的完全緩解率分別為76%vs63%(P=0.005)，腫瘤治愈率(WHO定義的10年無病生存)從40%跨越到了60%以上[7,8]。
對于年輕DLBCL患者，MinT研究中位隨訪34個月也證實[9]，6×R-CHOP樣方案較6×CHOP樣方案顯著提高DLBCL患者CR/CRu率：86%vs68%(P<0.0001)；中位隨訪6年[10]，6×R-CHOP樣方案顯著提高患者3年、6年OS率(93%vs84%，P=0.0001；90.1%vs80%，P=0·0004)。
前瞻性、隨機、***標簽、多中心、Ⅲ期(GLSG2000)研究[11]，納入428例既往未經(jīng)治療的晚期濾泡性淋巴瘤(III~IV期)，旨在評估利妥昔單抗聯(lián)合化療對比單獨化療治療既往未治療的晚期濾泡性淋巴瘤患者的預(yù)后，結(jié)果表明，R-CHOP組復(fù)發(fā)或進展事件發(fā)生率顯著更低，使得緩解持續(xù)時間顯著延長(P＝0.001)，R-CHOP組總生存顯著優(yōu)于CHOP組(P=0.016)。
為什么需要強調(diào)6~8周期的規(guī)范化免疫治療？利妥昔單抗6~8個周期治療后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。PK數(shù)據(jù)顯示：在整個8周期的R-CHOP治療過程中波谷利妥昔單抗的水平持續(xù)升高，提示直至第8次利妥昔單抗給藥后才能達到利妥昔單抗血清積累和坪濃度(穩(wěn)態(tài))，最大程度發(fā)揮利妥昔單抗多重抗腫瘤作用[12](圖4)。
圖4.整個8周期的R-CHOP治療過程中利妥昔單抗的水平
BorelC等分析了在法國多中心地區(qū)隊列中***的380例接受R-CHOP或R-CHOP樣方案一線治療的DLBCL患者的數(shù)據(jù)[13]。采用接受劑量強度和計劃劑量強度(DI)的比值來衡量治療依從性，即根據(jù)相對DI（RDI）分為“＜85%”和“≥85%”組。結(jié)果表明，與相對劑量強度(RDI)<85%的患者相比，RDI≥85%的患者2年生存率顯著提高(圖5)。
圖5.相對DI(RDI)＜85%和≥85%患者的OS
綜上所述，疾病緩解水平與惡性淋巴瘤患者的預(yù)后顯著相關(guān)，在一線治療中獲得完全緩解的患者才更有可能最終臨床治愈。6~8周期R-CHOP方案規(guī)范化治療顯著改善惡性淋巴瘤患者的CR率，且延長緩解持續(xù)時間和OS。
參考文獻
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